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    何川团队Nature发布m6A最新成果丨BioArt学术快递

    2017年2月14日 来源: BioArt

    BioArt按:2月13日,Nature杂志在线发表了来自芝加哥大学何川教授课题组题为“m6A-dependent maternal mRNA clearance facilitates zebrafish maternal-to-zygotic transition”的最新成果,该研究发现m6A依赖的RNA降解在斑马鱼的母体-合子过渡(maternal-to-zygotic transition)发生过程中是一种调节母源mRNA清除的新机制,充分凸显了mRNA的m6A甲基化修饰在转录组转换和发育中的重要作用。这是2017年何川课题组继1月20日在Cell Research报道m6A 识别蛋白YTHDF3的功能之后,今年的又一力作。

    论文解读:

    一般来讲,在哺乳动物早期胚胎发育过程中,胚胎中许多蛋白的产生依赖于来自母源的mRNA调控的基因表达,但是在经历母体-合子过渡(maternal-to-zygotic transition)期间后,胚胎将激活自身的基因组从而产生深刻的变化,此后大量来自母源的mRNA将被迅速清楚(Lee, M. T.,et al.,2014,Annu Rev Cel & Dev Bio)。清楚的模式分为两种,一种是由母源因子( maternally supplied factors)介导,另一种则是由新合成的合子型基因表达产物( newly synthesized zygotic gene products)介导。在斑马鱼中,来源于合子型基因表达的miR-430控制着少量母源mRNA的清除(Giraldez, A. J. et al.,2006,Science),最近又有报道表明,在斑马鱼中密码子的选择和mRNA 3'UTR的长度决定了母源mRNA的稳定性(Mishima, Y. et al.,2016,Mol Cell)。尽管如此,人们对于大多数母源mRNA清除的机理并不十分清楚。

    真核生物中,mRNA上发生的m6A甲基化修饰近几年来特别是在何川、杨运桂等课题组的潜心研究过程中,其重要作用被慢慢凸显了出来,可喜的是围绕m6A的研究中,相关“writers”、“erasers”和“readers”大部分都已被鉴定出来了。值得一提的是,2013年11月27日在线发表在Nature上的一篇文章清楚地报道了m6A结合蛋白(Reader)YTHDF2能够促进mRNA的降解(下图)。

    此外,此前还有研究表明m6A在胚胎干细胞的多能性维持和分化中具有重要作用,基于上述研究,何川课题组大胆的假设m6A依赖的mRNA降解可能在细胞状态的转换过程中扮演着重要角色。

    在刚刚发表的这项研究中,何川课题组发现m6A结合蛋白(Reader)YTHDF2在斑马鱼早期胚胎发育中广泛表达,于是他们构建了YTHDF2缺陷的斑马鱼然后观察斑马鱼的发育过程和形态。实验表明,纯合的第一代ythdf2-/-斑马鱼突变体没有产生表型,但是当把第一代ythdf2-/-斑马鱼进行杂交时发现大约有超过70%的后代其发育不能跨国一细胞期,然后进一步发现这种致死可能是由于ythdf2-/-雄性斑马鱼的精子缺陷导致的。

    随后的证据表明母源的RNAs(上千条转录本,而此前的研究表明miR-430控制的母源mRNAs清除只有区区数百条转录本)上具有m6A修饰,而且它们的清除会因为YTHDF2的缺失而受阻,进一步的实验表明YTHDF2确实是m6A依赖的RNA降解所必须的。

    这项研究将m6A甲基化修饰的功能研究推向了另一个高度,这充分表明这种修饰在早期胚胎发育中具有非常关键的作用。鉴于目前已经鉴定到的四个m6A识别,定位在核质的是YTHDF1、 YTHDF2和YTHDF3,以及定位在细胞核的YTHDC1,除了上述研究中提到的YTHDF2蛋白,那么其它蛋白在斑马鱼早期胚胎发育中可能会有什么作用呢?特别是其它识别蛋白的功能例如YTHDF1和3能够促进mRNA的翻译,那么这一机制是否也可能参与母体-合子过渡(maternal-to-zygotic transition)?笔者相信,这项研究之后,后续还有不少工作值得去认真探讨,在面对母体-合子过渡这一重要生物学现象的研究中,或许还有一些未知的与m6A修饰相关的调节机制参与其中。

    参考文献:

    1、Lee, Miler T., Ashley R. Bonneau, and Antonio J. Giraldez. "Zygotic genome activation during the maternal-to-zygotic transition."Annual review of cell and developmental biology30 (2014): 581-613.

    2、Giraldez, Antonio J., et al. "Zebrafish MiR-430 promotes deadenylation and clearance of maternal mRNAs."science312.5770 (2006): 75-79.

    3、Mishima, Yuichiro, and Yukihide Tomari. "Codon usage and 3′ UTR length determine maternal mRNA stability in zebrafish."Molecular cell61.6 (2016): 874-885.

    4、Wang, Xiao, et al. "N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability."Nature505.7481 (2014): 117-120.

    通讯作者简介:

    何川教授出生于贵州,1989年考入中科大应用化学系学习,2000年获麻省理工学院博士学位,博士期间所做的工作主要是关于双核金属配合物的研究,代表作为两篇JACS文章,2000-2002年在哈佛大学做博士后研究,师从G. Verdine教授转入核酸方向研究。2002年博后结束后在芝加哥大学开始了独立的学术生涯,担任化学系助理教授,6年后晋升为副教授,然后短短两年后又晋升为芝加哥大学正教授。从副教授晋升正教授,他仅花了两年,打破了芝大理学院两年半的记录。2013年入选HHMI研究员,成为当年入选的唯一华人科学家,2014年他又成为讲席教授。此外,他还从2009年起担任北大化学与分子工程学院长江学者讲座教授至今。迄今为止,何川教授在包括CNS杂志在内的杂志中发表了超过240篇学术论文。何川教授被生物圈的同行所熟知可能要从从他们组最先发现FTO蛋白具有RNA去甲基化酶功能说起。好玩的是,2008年何川的这一重要工作是发表在FEBS Letter(2015 IF:3.519)杂志上的,如果大家还有印象的话,大家应该记得上周刚获诺奖的大隅良典教授有关自噬基因最初筛选的工作也是发表在这个杂志上。2010年,何川教授还应邀在Nat. Chem. Bio杂志上首次提出了“RNA表观遗遗传学”这一新的概念。然而这个时候DNA去甲基化酶TET已经被鉴定出来了,但是5hmC在全基因组水平的分布是怎样的如何测定还是个难题。这个时期,何川课题组在全球范围内首次建立了测定全基因组5hmC的方法学,并迅速在学术界运用推广,也发表了相关的Cell文章,而且在DNA去甲基化机制上也做出了相当漂亮的工作。与此同时,有关RNA甲基化的去甲基化研究工作也正在火热展开,何川研究组继续在这个领域深挖,从而鉴定到了一系列有关m6A RNA甲基化的催化酶,去甲基化酶和识别蛋白等,并发现了相关蛋白的系列生物学功能,这些文章也都是发表在Nature、Nature子刊和Cell系列等系列杂志上。2015年,何川课题组还在藻类中发现了DNA上一中心的甲基化修饰形式m6A。2016年10月,Cell杂志在线发表了何川课题组和Tao Pan课题组合作的文章,该篇文章主要报道了ALKBH1介导的tRNA去甲基化从而调控翻。2016年12月,何川和同在芝大的陈建军共同在Cancer Cell报道肥胖基因FTO过表达导致白血病。2017年1月20日在Cell Research发表有关RNA m6A甲基化修饰的识别蛋白(Reader)YTHDF3能够促进mRNA的翻译的研究工作。

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