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    复旦赵世民团队发表肿瘤细胞代谢相关最新研究成果

    2017年2月15日 来源: BioArt

    BioArt按:近日,复旦大学赵世民教授团队在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)杂志上发表了题为“”研究性文章,发现丁酸盐能通过抑制SIRT3来激活PDC和抑制Complex I的活性,这两个效应叠加的结果就是促进肿瘤细胞的凋亡(阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”),赵世民教授和赵健元副研究员是该文的通讯作者,许沙博士和刘彩霞博士为第一作者。

    丁酸盐(Butyrate)是人体肠道内某些厌氧菌群发酵的终端产物,在人体结肠内的最高浓度可以达到5mM左右,它在作为肠道细胞的一种能量来源的同时,也是一种强效的HDAC抑制剂。根据之前的文献报道,丁酸盐具有显著的抑制肠道内肿瘤生长的效果,但其抑制肿瘤的具体机制尚不明确,那么丁酸究竟是如何抑制肠道内肿瘤生长的?

    众所周知,健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出有用的能量, 而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低糖酵解作用为自身供能。这一现象也被称为沃伯格效应(Warburg effect)。在之前的研究中,我们发现由SIRT家族去乙酰化酶介导的代谢酶的乙酰化调控是一种细胞内广泛存在的代谢调控机制,而其中SIRT3作为线粒体内主要的去乙酰化酶,在细胞能量代谢中起着重要的调控作用。

    在此次研究中,赵世民教授的团队发现:丁酸盐可以在体外和细胞内环境中通过抑制SIRT3的活性,使作为线粒体能量入口阀门的丙酮酸脱氢酶复合体PDC中的亚基PDHA的乙酰化显著升高并导致PDHA的丝氨酸293位点的磷酸化水平显著降低,从而激活PDC的活性,削弱了肿瘤细胞的Warburg effect(下图)。

    而在另一方面,丁酸盐抑制SIRT3的活性后还会导致受SIRT3调控的线粒体电子传递链的重要组成部分Complex I的乙酰化程度升高,导致的结果就是Complex I的活性受到丁酸抑制,抑制了TCA循环的中间代谢产物将能量传递形成ATP(下图)。

    丁酸盐的上述两个效应一方面使得肿瘤细胞的Warburg effect被削弱,进入线粒体的能量代谢被激活,另一方面又抑制了电子传递链的活性,两者共同作用使肿瘤细胞线粒体的代谢压力显著增加,进而促进了肿瘤细胞的特异性凋亡,抑制了肿瘤的生长。

    工作模型

    综上所述,该研究首次发现丁酸可以通过抑制SIRT3的活性,改变线粒体内关键蛋白复合体PDC和Complex I 的乙酰化水平,激活PDC并抑制Complex I的活性,从代谢层面抑制促进肿瘤细胞凋亡。该研究至少部分解释了丁酸抑制肠道肿瘤生长的机制,并且揭示了协同调控PDC和Complex I的活性可以作为高Warburg effect类型肿瘤的潜在的预防与治疗方案。

    赵世民教授简介:

    赵世民,复旦大学生命科学学院教授,教育部长江学者特聘教授。国家重大科学研究计划(973)首席科学家;国家“生物治疗协同创新中心”前沿平台主任。在Science、Cell、Cancer Cell、Molecular Cell、Cell Metabolism等国际顶级期刊在内的期刊发表SCI论文二十多篇。近5年发表的论文总引用超过2500次,使我国代谢调控研究跻身国际前列。成果入选“中国科学十大进展”及“中国高校十大科学进展”, 获2012年教育部自然科学一等奖。是 “上海市科委优秀学术带头人”及“上海市领军人才”。

    复旦大学赵世民教授实验室,又称为代谢与疾病研究团队:

    《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature.com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。

    位置:首页 > 健康
    夜美得凄凉2017/2/15 9:21

    希望,早点问世,为中国人服务

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