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    纯干货|《科学》今天为什么把四篇中国论文一起放上封面?

    2017年3月10日 来源: 科技日报

    北京时间3月10日凌晨三点出版的国际顶级学术期刊《科学》(Science),以封面的形式同时刊发了中国科学家的4篇研究论文!由天津大学、清华大学和华大基因分别完成的这4篇长文,介绍了真核生物基因组设计与化学合成方面重大成果:4条酿酒酵母染色体的从头设计与化学合成完成。

    这意味着,人类迈出设计并合成复杂人工生命目标的一大步,而我国也成为继美国之后第二个具备真核基因组设计与构建能力的国家。

    咬定青山不放松,立根原在破岩中。厉害了我的中国科学家!

    不太遥远的将来,我们日常生活所需的衣食住行都可用合成生物学来解决。比如,酵母能生产氨基酸、蛋白质等人类所需的营养品。

    目前,酵母的经典用法是用来酿酒、做面包和生产乙醇。经过基因修饰的酵母,已然用来制作疫苗、药物和特定的化合物。3月10日,我国科学家在《科学》杂志封面刊发四篇论文,宣布突破化学合成基因组导致细胞失活的难题,证明人工设计合成的基因组具有可增加、可删减的灵活性……

    这些新成果的发表,意味着化学物质设计定制酵母生命体成为可能,科学家在合成复杂人工生命的道路上取得重大进展。简而言之,科学家的工作就好似重新设计计算机的操作系统,但没有改变屏幕、鼠标等硬件。

    在科学家们看来,改变基因组就像赌博,一个错误的变化,就可能杀死细胞。人工设计合成的酵母若能存活下来,说明合成染色体的生命力顽强,并赋予酵母新的属性。

    为完成设计和化学再造完整的酿酒酵母基因组,国际科学界发起酿酒酵母基因组合成计划(Sc2.0计划),美、中、英、法等多国研究机构参与并分工协作,试图重新设计并合成酿酒酵母的全部16条染色体。此次合作,中国科学家完成5条染色体化学合成中的4条,且分析显示全合成染色体具备完整的生命活性。

    如果说病毒基因组的合成开启了基因组化学合成研究,那么原核生物和真核生物基因组合成研究的不断突破,则初步实现化学全合成基因组对单细胞原核生物和真核生物的生命调控。

    “酿酒酵母是首个被全基因组测序的真核生物,大尺度的设计和重建酵母基因组是对目前酵母领域知识贮备的真实性、完整性和准确性的一个直接考验。化学合成酵母,一方面可帮助人类更深刻地理解一些基础生物学的问题,另一方面可以通过基因组重排系统,使酵母实现快速进化,得到在医药、能源、环境、农业、工业等领域有重要应用潜力的菌株。”天津大学化工学院教授元英进是最早参与WC2.0计划的中国科学家,此次在《科学》期刊上以通讯作者身份发表2篇论文。

    中国科学家代表,自左至右依次为:李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥。(图片来自人民网)

    “如同科学实验中经常使用的果蝇、斑马鱼,酿酒酵母是生物学研究中的‘模式真核单细胞生物’,也是首个被全基因组测序的真核生物。”元英进说,通过对酿酒酵母的改造,更透彻地了解机体的生物学机制、生物学反应,以及对各种环境的适应和进化过程等,将有助于解决人类生存面临的能源短缺、环境污染等问题。

    基因组设计是个啥套路?清华大学生命科学学院研究员戴俊彪打比方说,基因组设计就好比给房子装修,如果将生物看作一个二手房,对基因组进行设计改造,就是让二手房的空间更大、布局更好,更加符合实际需要。

    “目前是基于生命基础上的设计,并没有脱离对自然的模仿,将来可能会实现重塑。”天津大学青年教师、2篇学术论文的共同第一作者李炳志告诉科技日报记者,目前很多能吃的东西都可发酵生产,以合成氨基酸为例,要赋予酵母新的功能,需在编码时加入几段设计过的功能基因,并在酵母提供的环境中激活,将来就可能实现从二氧化碳到有机物的转变。

    中国科学家此次所得进展,被誉为继合成原核生物染色体之后的又一里程碑式突破,开启人类“设计生命、再造生命和重塑生命”的新纪元。元英进带领的天津大学团队完成5号、10号染色体的化学合成,并开发高效的染色体缺陷靶点定位技术和染色体点突变修复技术;戴俊彪研究员带领清华大学团队完成当前已合成染色体中最长的12号染色体的全合成;深圳华大基因研究院团队联合英国爱丁堡大学团队完成2号染色体的合成,合成酵母菌株展现出与野生型高度相似的生命活性,人工设计合成的酿酒酵母基因组还具有可增加、可删减的高度灵活性。

    那么,未来应用的突破点将落脚何处?“以合成型酿酒酵母环形染色体为研究对象,可以加快在基因组重排、环形染色体进化领域的研究进度,为人类环形染色体疾病、癌症和衰老等提供研究与治疗模型。”华大基因理事长杨焕明院士举例说,比如五号染色体化学合成中,首次实现基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配,该技术突破为研究人工设计基因组的功能验证与改进奠定基础。

    链接

    我们为什么要人工合成酵母染色体?

    合成生物学(Synthetic Biology)是继“DNA双螺旋发现”和“人类基因组测序计划”之后,以基因组设计合成为标志的第三次生物技术革命。生物学界内最重要的分类依据,既不是植物和动物,也不是多细胞和单细胞生物,而是以原核生物和真核生物来区分。

    细菌、病毒等原核生物的基因组相对简单,而动物、植物、真菌等等真核生物的基因(DNA)既丰富又复杂,通常会包含数亿甚至数十亿碱基对信息。同时,作为遗传物质的DNA通常被分配到不同的染色体中,而这些染色体又深藏在细胞核的特定区域。所以,合成一个真核生物的基因组是一项非常艰巨的任务。

    真核生物酿酒酵母就是生物遗传学研究的一个重要模式生物。以合成型酿酒酵母染色体为研究对象,可以加快在基因组重排、环形染色体进化领域的研究进度,为人类环形染色体疾病、癌症和衰老等提供研究与治疗模型。

    酿酒酵母总共有16条染色体,此前国际同行只发现了1条。

    而此次在合成染色体的过程中,中国科学家们还突破了生物合成方面的多项关键核心技术,包括突破合成型基因组导致细胞失活的难题,设计构建染色体成环疾病模型,开发长染色体分级组装策略,证明人工设计合成的基因组具有可增加、可删减的灵活性等等。这些技术将帮助在全世界的生命科学研究和相关实际应用中大显身手,其价值不可估量。

    这次在合成酵母中发现了什么?

    此次国际合作,中外科学家们共完成了5条染色体的化学合成,其中中国科学家完成了4条,占完成数量的66.7%。

    其中,“10号染色体”团队表示,在基因组尺度的DNA合成中面临的一个巨大挑战,是定位人工基因组中影响细胞长势的序列,即缺陷(bug)。常规的排除缺陷(debugging)的方法有三种,都有费时耗力、效率不高的缺点。新创建了基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法,解决了全化学合成基因组导致细胞失活的难题。所得到的全合成酵母染色体具备完整的生命活性,能够成功调控酵母的生长,并具备各种环境响应能力。此方法在化学合成基因组研究中具有普适性,并且作为一种新颖的表型和基因组关联性分析的策略,有望显著提升对基因组结构和功能的认知。

    “5号染色体”团队,则在全面推进Sc2.0计划的过程中,建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术和DNA大片段重复修复技术,解决了超长人工DNA片段的精准合成难题。同时,首次实现了真核人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配,系统性支撑与评价了当前真核生物的设计原则。该技术的突破为研究人工设计基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础,也为研究当前无法治疗的环形染色体疾病、癌症和衰老等发生机理和潜在治疗手段提供了了研究模型。

    “12号染色体”团队在研究中开发了长染色体分级组装的策略,针对12号染色体上存在的高度重复的核糖体RNA编码基因簇进行删除及工程化改造,并利用修改后的重复单元在基因组多个位点重建了核糖体RNA编码基因簇。该工作奠定了未来对其他超大、结构超复杂的基因组进行设计与编写的基础同时也证明了酵母基因组中rDNA(核糖体DNA)区域及其他序列均具有惊人的灵活度与可塑性。

    “2号染色体”从头设计与全合成(长770 Kb)是与英国爱丁堡大学共同完成的,合成酵母菌株展现出与野生型高度相似的生命活性。科研人员使用“贯穿组学(Trans-Omics)”方法,从表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层次系统进行基因型—表现型的深度关联分析,证明了人工设计合成的酿酒酵母基因组可增加、可删减的高度灵活性。酵母菌株不仅与野生型有高度相似的生命活性,而且对环境的适应性大大加强,其进化速度呈几何级提高。

    据悉,以上我们可爱的团队,正在已有成果的基础上继续乘风破浪,以期在未来将这项科学技术惠及人类。(链接内容综合自人民网

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