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    晚期肺癌治疗的前世与今生

    2017年3月20日 来源: 李少雷医生

    在#抗癌圈#累计回复了100多个问题了,还挺喜欢在上面回答问题的,因为“病人质量高”,平台上大多是一些饱受折磨的晚期肺癌病人,想必他们通过各种途径找到抗癌圈的时候,已经被琳琅满目的治疗方案折腾的死去活来,所以提的问题往往能抓住主要矛盾,能把过往的病情和治疗阐述的很清楚,回答他们的问题其实也很简单,因为我有“万能的”的治疗指南,看了下面的文字,也许,晚期肺癌的治疗,并不难。

    01肺癌为何要分期?

    给肿瘤分期最大的意义在于要规范化治疗,不同分期的肺癌接受的治疗方案不一样,这是个可以量化的指标。另外更规范的治疗,也能带来更好的结局,分期的另一个重要的意义便是预测病人的结局,不同分期代表的远期存活率不一样。通俗的来讲,早期肺癌接受手术治疗,中期肺癌接受化疗放疗手术的综合治疗,晚期肺癌接受化疗放疗等保守治疗。早期肺癌可以根治,中期肺癌有机会根治,晚期肺癌往往不能根治。

    在医生眼里,肺癌分4期,1(I)、2(II)、3(III)、4(IV)期,每一期又分a和b,比如1a和1b期,1a期是最早期的肺癌,1b也属早期,但比1a期相对来说稍晚。

    在我们老百姓眼里,癌症怎么都得分个早中晚期,虽然这种分法不甚科学,但是长此以往医生也顺应了这种说法,一般来说,1期肺癌属于早期。2a期属于中期偏早,2b和部分可手术的3a期属于中期,另外一部分无法手术根治的3a期则属于中期偏晚。3b期和4期肺癌归结为晚期肺癌。

    02什么样的肺癌才属晚期?

    肺癌,顾名思义长在肺上,那么如果肺脏以外的器官出现了转移(metastasis,M),可以直接定义为晚期,比如骨转移,脑转移,肾上腺转移,肝转移等,如果出现了多器官多部位的转移,那么就是晚期中的晚期了。其实吧,晚期肺癌最容易出现转移的部位是肺脏本身,如果肺脏本身出现了多发的转移结节,尤其是右侧肺癌出现了左肺转移或者左肺癌出现了右肺转移,这也是晚期肺癌。再来说淋巴结转移,肺癌出现了淋巴转移可不一定属于晚期,或者可以这么说,不管淋巴结转移的有多么厉害,都不属于4期,最多是3B期肺癌。淋巴结转移根据部位的不同,2a、2b、3a、3b期肺癌都可能会伴有淋巴结的转移,只不过淋巴结转移的部位不同而已,离原发病灶越远的淋巴出现转移,则提示分期越晚。

    3b期和4期肺癌因为往往无法获得根治,注意这里我的用词是往往,仍然有很少部分的晚期肺癌经过积极治疗是可以根治的。而我这里要提的是那些无法获得根治的晚期肺癌,那么我们的治疗目标就是尽可能延长患者的生命,并保证一定的生活质量。晚期肺癌存活10年以上,早就不是梦了。

    03晚期肺癌的病理诊断和基因检测非常重要

    在病理上确诊肺癌,尤其在晚期肺癌的治疗中非常非常重要,试问都没从活检病理确诊的肺癌,谈何治疗。拍片子再像,血化验CEA(癌胚抗原)再高,都不是确诊肺癌的依据,唯一的确诊标准就是从病理上发现了癌细胞,看见了成团的癌细胞。

    不管付出多少努力、耗费多少时间、承担多少风险,都要想方设法搞清楚肺癌的病理类型,是腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌又或是混合癌,最常见的混合癌是腺鳞癌。搞清楚病理分型,是接受一切治疗的基石,对于晚期肺癌来说,无诊断不治疗,不诊断无治疗,这是前提中的前提。小细胞肺癌恶性程度高,这里提到的晚期肺癌,指的是晚期非小细胞肺癌,小细胞肺癌得治疗有他自己的特殊性,这里暂不做涉及。

    知道了肺癌的病理类型还不够,我们需要进一步搞明白肺癌是否存在驱动基因,也就是说要做一个基因检测,目前“高大上”的检测方法是NGS(二代测序),当然选择何种检测方法,这完全是病理科医生的事,我们病人只需要明白,我们的肺癌需要做这样的检测。非小细胞肺癌中最常见的就是腺癌和鳞癌,诊断了肺腺癌肯定要做基因检测,了解EGFR基因的突变状态和ALK基因的融合状态,目前针对EGFR突变和ALK融合分别有上市成熟的药品,即所谓的靶向药物治疗。目前有50%以上的肺腺癌都可以检测到已被人类认知到的驱动基因,所以晚期肺腺癌必须做了基因检测再选择治疗方案。能够发现鳞癌的驱动基因概率特别低,比如最常见的EGFR突变在鳞癌中的阳性率仅有2.7%,所以指南上也只是推荐鳞癌患者可以考虑(consider)基因检测。保险起见,我们只要被诊断了晚期肺癌,都应该做一个全面的基因检测。有的时候因为“没钱看病”,我们在做的检查检测上确实也只能打一些折扣,在病人没有全面检查检验的时候,就笼统的给病人制定了治疗方案,也属于医生的无奈之举。在癌症的治疗面前因为病人经济水平不同而选择的治疗方案也会有所差异,这算是一种对生命的不公吗?!也只能在这里吐槽一下。深度吐槽:肺癌病人做全身PET/CT分期一万多,自费;“高大上”的穿刺活检和基本的病理诊断花费也在1万上下;NGS基因检测费用1万多,自费;肺癌还没开始治疗,已经自费花去3万多了,把这几项都搞清楚,更是要花去一个月左右的时间,外地病人来北上广看病,伤不起啊伤不起。

    04什么样的身体条件能承受化疗或靶向治疗?

    靶向药物治疗肺癌的有效率均在70%以上,而化疗仅有40%以上的有效率。靶向药物适合于那些有突变的人群,副作用小,基本上都能耐受。化疗呢,对于基因突变没有选择性,基本上诊断了肺癌就可以用,但因为化疗副作用略大,有少部分人耐受性确实差,所以目前推荐PS评分在2分或以下的病人使用。

    这里要说一下病人的PS(performance status)评分,经常医生会说,把病人带过来我看一下,其实是想给病人做一下PS评分,久而久之,这种习惯已经潜移默化到看一眼便可知眼前的病人可不可以耐受手术,耐受化疗等。所以想要了解医生为何说有的病人身体可以耐受化疗,有些病人身体不适合化疗,全在PS评分,使用起来很简单,作为病人同样需要了解,才能配合医生做出正确合理的治疗选择。

    PS评分是体力状况评分,反应肿瘤病人生存质量的。分为5级。

    0分 活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。

    1分 能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动

    2分 能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动。

    3分 生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅。

    4分 卧床不起,生活不能自理。

    5分 死亡。

    PS介于0-2分的病人都是可以耐受化疗的,所以以后不要向医生传达一个从未做过化疗且“活蹦乱跳”的病人不能耐受化疗的误导信息,耐不耐受的了化疗,不是我们想当然的决定,体力状态好,都值得去试一试。

    那么靶向药物治疗什么样的人能耐受,4分及以下都能耐受,换句话说,只要还没死,都可以尝试服用靶向药。

    05明确了病理类型和基因分型的晚期肺癌病人,该怎么治?以下绝对是标准答案!!!1、有EGFR敏感突变的病人

    首选靶向治疗药物:吉非替尼(易瑞沙,阿斯利康公司),厄洛替尼(特罗凯,罗氏公司),埃克替尼(凯美纳,贝达公司),阿法替尼;这四个药任选其一即可,没有本质分别。如果选择了一种药,就不要再去尝试另外一种,如果一种耐药,其他的三种必然也是耐药的,因为他们是同一类的药物,均属于EGFR-TKI系列。

    靶向药物是优先于化疗而被选择的。如果一开始在基因状态不明的情况下化疗了,基因检测后来回报有EGFR突变,这个时候按原计划继续化疗,或终止化疗改靶向药物都是可以的。

    靶向药物治疗是有效的,但后来出现了疾病进展,所谓的耐药了,怎么办?那么分两种情况。

    第一种不伴有症状的进展:可按兵不动继续服用原来的靶向药物,或者再次穿刺活检做基因检测,看是否发生了EGFR T790M的耐药突变,这个耐药突变的概率大概50%左右,那么换服Osimertinib(即所谓的AZD 9291),这两种处置都是可以的。

    第二种情况是出现了有症状的疾病进展,脑转移了怎么办,在继续口服原来的靶向药物同时,脑局部加做治疗,比如放疗伽马刀之类的,做了这些还进展就重新活检检测,考虑9291,否则开始化疗;脑以外其他单一部位的进展,怎么办,在继续口服原来的靶向药物同时局部加做治疗,或者重新穿刺检测考虑9291;如果出现了多部位多病灶的进展,那么重新活检检测,考虑9291,或者开始化疗。

    看到这里,你可能真要晕菜了。那么我们把问题简单化一些:有EGFR突变,首选靶向药物,如果耐药了,那就再次活检,看是否可以用9291,如果不适合用9291,或者没钱买9291,那么就做化疗。如果一开始连基本的靶向药物都吃不起,那么毫不犹豫的化疗吧。如果一开始靶向药物原发就耐药,也就是说虽然有突变,但吃药根本不管事,那么也不犹豫的化疗吧。

    2、ALK阳性的病人

    首选克唑替尼(赛可瑞,辉瑞公司,53500人民币/月),如果吃的过程出现了耐药,那么处理原则和EGFR突变病人类似,继续口服克唑替尼的同时局部加做治疗,如果这样不行的话就换用二代ALK抑制剂:Ceritinib或者Alectinib,唯一不同的是,换用二代抑制剂的时候,不用再重新活检做检测了,直接换。这些如果都还不行的话,那么化疗吧。如果一开始就没钱用这么昂贵的药物,那么化疗欢迎你。

    (说到这里,也该上干货了,靶向药物鉴于研发成本限制,背后有无数的科学家和病人的不断探索,才为我们带来了革命性的药物发展,所以昂贵是可以理解的。但靶向药物都是小分子药物,特别容易制造和仿制,所以市面上会有很多盗版药,非常便宜,只要来源可靠,仿造的“小作坊”还有点良心的话,这些药是可以吃的。另外印度版的药也非常便宜,购买途径可靠的话,也完全可以吃,据说是因为印度有法律规定,对人类健康有益的先进药物,不care专利保护,他们生产是合法的。)

    3、没有EGFR突变,也没有ALK阳性的病人

    怎么办?怎么办?怎么办?化疗!化疗!化疗!需要病人的状态处于PS 0-2分之间。

    最先开始接受的化疗,我们称之为一线化疗。一线化疗治疗失败后,那么再选择的药物就是二线治疗,比如用多西他赛单药化疗。

    PS 0-1分病人的一线化疗方案推荐:腺癌或大细胞癌首选培美曲塞+铂类药。鳞癌首选吉西他滨+铂类药。混合癌之类的或者知道是非小细胞癌,但具体分型拿不准,那么用吉西他滨+铂类药的方案会更为稳妥。培美曲塞很多地区是不给医保报销的,为了省点钱,腺癌用吉西他滨的方案也是完全可以的。毕竟指南对于一线化疗推荐的方案包括:培美曲塞/吉西他滨/紫杉醇/多西他赛/依托泊苷/长春瑞滨+铂类药;吉西他滨+多西他赛;吉西他滨+长春瑞滨。这些指南里给的方案是够多的,都是有证据支持的,所以如果你的医生给你从里面选了一个方案化疗,都是合情合理且合法的,只不过有些方案,我们确实很少用。常用的方案我都在这个段前写给你了。

    另外血管单抗药比如贝伐(bevacizumab,Avastin,安维汀都是一个东西)可以配合这些化疗方案使用,国内我们国家自己研发的重组人血管内皮抑素(恩度)也可以配合这些化疗方案使用,有一些研究认为加用了这些药物可以小幅度的提升化疗的有效率,鉴于其昂贵性和一定的副作用,可酌情使用,不用的话,我个人认为也是完全可以的。

    PS评分为2分的病人一般就不建议用顺铂了,顺铂可以换成卡铂,或者用单药化疗。但我个人觉得,单药化疗基本等同于不化疗,试想一下,晚期病人状态差,和病情严重瘤负荷大基本是紧密联系的,单药化疗未免作用太弱了。

    没有基因突变,状态又很差,PS评分3-4分的病人该接受什么样的治疗,指南真的是给“无药可治“起了一个美丽的名字:best supportive care(最佳支持治疗)。不过,对于晚期,状态又很差的病人,对症支持处理可以帮他们挺过足够长的时间,尽可能减少晚期病人的痛苦。

    4、忘了说明星药物免疫抑制剂了:Opdivo和Keytruda

    这两年针对免疫检查点的抑制剂,PD-1和PD-L1的抗体药,施贵宝公司的Nivolumab(Opidivo)和默沙东公司的Pembrolizumab(Keytruda),他们哥俩以超级黑马的姿态横扫各种恶性肿瘤:恶性黑色素瘤,肺癌,肾癌,淋巴瘤,头颈癌,膀胱癌,肝癌,胃癌,大肠癌等。他们给了无药可治晚期病人一个希望,世界范围内的各种肿瘤的学术会议,他两都是闪闪发光的明星,人类在免疫治疗的过程中,算是往前迈了一步。他们用于晚期肺癌的效果还需要更多可靠的数据,对他们来说,把原本只能活三个月的病人,延长到活6个月,就是超级胜利了,但是每个月十几二十万的治疗费用绝不是常人能承担的起的,另外也有一些副作用,只推荐PS评分0-2分的病人使用,3-4分的病人不推荐使用。毕竟是生物免疫制剂,不好仿制,目前药物非常昂贵,也没有仿制药物。如果有临床试验招募,倒是非常值得一试。关于免疫抑制剂,我作为一个医生也在拭目以待,期待一个美好的未来。活着就有希望。

    一些晚期肺癌治疗的说明(来自于指南)

    选择一线化疗方案的时候,对于非鳞癌来说,培美曲塞+顺铂的方案比吉西他滨+顺铂的方案,有效率高且副作用小。对于鳞癌来说,则是吉西他滨方案的有效率更高。

    肺癌的两药联合化疗方案是首选的,如果再增加第三个化疗药,有效率虽然高了,但不改善生存期。对于一些特殊情况的病人,单药化疗是可以选择的。

    化疗有效性的评估应在1-2周期后,这里我个人建议最好在两周期后评估。如果评估有效,继续化疗的话,可以每2-4个周期做一次评估。

    维持治疗包括继续维持治疗和转变维持治疗,也就是说晚期病人在化疗4-6个周期后,疾病得到了一定程度的控制,那么可以停止治疗密切观察,也可以继续做维持治疗,维持治疗的药物曾在一线化疗当中用过,那么叫继续维持治疗,如果用了一个新药,那么叫转变维持治疗。不过好像写这段话没啥用。

    目前免疫治疗肯定是被用在后续治疗当中的,那么Nivolumab和Pembrolizumab比单用多西他赛化疗要好。

    在后续治疗中,多西他赛比长春瑞滨和异环磷酰胺要好。

    后续治疗当中,对于腺癌和大细胞癌,培美曲塞和多西他赛一样好,效果及副作用差不多,反正效果都很差,呵呵。

    后续治疗中,盲吃厄洛替尼(特罗凯)比最佳支持治疗好,也就是说啥招都不管用了,病人还没有吃过EGFR-TKI,那么给他吃点特罗凯吧,会好一些。指南是美国的,所以没有提及易瑞沙和凯美纳,在这里等同于特罗凯。

    最后的声明

    本文除非做了个人声明,其他观点几乎全部来源于《NCCN Guidelines Version 4.2016 Non-Small Cell Lung Cancer》。文中陈述并不能涵盖所有晚期肺癌病人的病情,希望对罹患晚期肺癌病人的家庭在盲从时提供一些帮助,便于他们更好的理解医生给予的治疗建议。作为一名胸外科医生,我还想最后声明一点,对于肺内肿瘤从技术角度可完全切除,转移灶也可完全切除的晚期肺癌病人,应该治疗积极一些,分次手术再配合药物治疗,仍然有机会有希望根治,病人能获得长期生存,毕竟指南也给了这样的建议,内科医生不要也不应该再喷外科医生给晚期病人做手术等等了…...

    PS:关注我的微信公众号:李少雷医生,id:lishalei2000,更多好文不定期呈现

    再PS:大家有任何医学问题,都可以上好大夫在线找我咨询哦,搜索北京大学肿瘤医院李少雷,就可以找到我。

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