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    共识解读:肾移植患者如何科学使用mTORi?

    2017年10月13日 作者:医学空间

    目前用于移植后免疫抑制治疗的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)主要包括西罗莫司(SRL)和依维莫司(EVL)。mTORi可作为肾移植受者的初始治疗药物,也可作为其他治疗方案的转换药物。

    按照转换时间可将转换治疗分为早期转换(术后2-6个月)和晚期转换(术后6个月以后);按照转换原因分为主动转换和被动转换,主动转换用于避免可预期的钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的不良反应或用于肿瘤、病毒感染等高危人群,被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。

    mTORi作为初始治疗药物

    初始给药时,可以采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)+ SRL + 糖皮质激素(GC)方案,其中慢撤除指CNI在4-6周内逐渐停药。

    建议1. 免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时,应联合CNI类药物。

    建议2.慎用于切口不易愈合的受者,包括体重指数 (BMI)〉30 kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史或放疗史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。

    建议3.避免用于因局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者。

    建议4. 初始治疗采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)+ SRL + GC方案具有较好的临床疗效,且相对安全。

    建议5. 由于免疫抑制强度弱或不良反应发生风险高,不推荐CNH-free方案作为肾移植受者的初始治疗方案。

    建议6. 目前较少将EVL用于初始治疗方案,应谨慎使用EVL。mTORi作为转换药物既可用于移植后早期(术后2-6 个月),也可用于移植后晚期(术后6个月以后)。早期一般为主动转换,晚期一般为被动转换。

    建议7. 由于mTORi与CNI类药物和MPA类药物存在相互作用,在转换初期,应加强血药浓度监测。当mTORi与MPA合用时,感染、白细胞减少、贫血等不良反应更为常见。

    建议8. 对于BMI>30 kg/m2、糖尿病、近期内进行较大手术、移植肾功能恢复延迟(DGF)者,在保证切口愈合、GFR>40 ml/min等条件下,应至少在移植4-6个月以后再进行转换。

    建议9.以下情况不宜在转换方案中应用mTORi:(l)尿蛋白>500 mg/d;(2)移植术后3个月内发生急性排斥反应;(3)急性排斥反应的病理诊断为Banff 2A;(4)难以纠正的血脂异常。

    建议10. 主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、巨细胞病毒(CMV)/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病受者、肿瘤高危受者,对于免疫高危受者,建议联合使用CNI类药物。转换适合时机为切口愈合后、 GFR>40 ml/min。

    建议11. 目前临床采用两联方案较少,mTORi早期转换方案应谨慎采用。

    建议12.早期转换为SRL + MPA + GCCCNI慢撤除或直接撤除)方案是可行的,建议SRL浓度谷值控制在4-10 μg/L。

    建议13.慢撖除或直接撤除CNI而转换为EVL+ MPA + GC的三联方案是可行的,建议EVL浓度谷值控制在5-10 μg/L。

    建议14.临床应谨慎采用四联免疫抑制方案,且在应用时需对CNI和MPA类药物进行相应减量,避免免疫抑制过度的情况发生。

    建议15.被动转换指征为肌酐爬升、活检证实的慢性移植肾肾病(CAN)、CNI肾毒性损害、器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病(PTLD)、肿瘤、CMV/BK感染。慎用于免疫高危、尿蛋白>500 mg/d、3个月内发生 BPAR的受者。

    建议16.目前晚期转换为mTORi为主的两联方案的应用较少,临床应慎重使用。

    建议17. 对于肾移植术后出现肿瘤、CAN的受者,可采用SRL + CNI + GC方案,建议SRL浓度谷值控制在4-8 μg/L。

    建议18. SRL + MPA + GC(CNI慢撤除或直接撤除)方案可以有效控制移植术后血肌酐升高等情况,建议将浓度谷值控制在4-10 μg/L。

    建议19. 晚期转换为EVL三联方案可以采用EVL + MPA + GC或CNI + EVL + GC,但应用较少,临床应谨慎使用。

    建议20. 因临床应用证据较少,谨慎采用四联免疫抑制方案,且应用时需对CNI和MPA类药物进行相应减量,避免免疫抑制过度的情况发生。

    mTORi的剂量推荐

    EVL的常规给药方法为1.5 mg,分2次使用,随后根据血药 浓度进行剂量调整。SRL说明书中建议给药方法为负荷剂 量6 mg,维持剂量2 mg/d,给予负荷剂量有利于快速(3-4 d)达到稳定血药浓度,否则需要7-14 d。

    mTORi的不良反应

    与CNI类药物相比,mTORi最大的优势是没有肾毒性和神经毒性。mTORi引起不良反应的原因或是由于免疫抑制作用(如机会性感染),或是与药物的本身作用有关(如高血脂),其中有些不良反应与药物剂量或浓度相关,如血脂异常、口腔溃疡、贫血、肺炎等。需要特别关注的不良反应如下:

    血脂异常

    建议21. mTORi所致血脂异常的治疗与非肾移植者的血脂异常治疗相同。但应注意,mTORi主要经过CYP3A4代谢,降脂药物如阿托伐他汀和辛伐他汀也经过此酶代谢,如合用以上2种药物,使用初期应密切关注mTORi的血药浓度,或者不选用以上2种降脂药物,选择其他药物(如瑞舒伐他汀、氟我他汀等)治疗。

    蛋白尿

    建议22. 当出现轻微蛋白尿时,通常无需停用mTORi,可给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素2受体阻滞剂 (ARB)类药物来缓解蛋白尿症状。

    建议23.当出现明显蛋白尿时,建议进行移植肾活检,明确蛋白尿产生的原因。除此之外,还可以通过限制钠的摄入、服用利尿剂等措施来减轻蛋白尿的程度。当前述干预无效时,应考虑停用mTORi,改用其他免疫抑制剂。

    肺炎

    建议24.mTORi减量可以有效缓解肺炎,当症状持续存在,需考虑停药。

    骨髓抑制

    服用本品后可出现血小板和白细胞减少、血红蛋白水平降低等骨髓抑制的表现,此种不良反应具有剂量、浓度依赖特性,通常是可逆的,减量或停药后常可恢复正常,其机制尚不明确,可能与抑制某些生长因子受体的信号传递有关。

    切口愈合不良

    此类药物可能引起切口愈合不良,如筋膜开裂、切口疝和吻合部位破裂(包括切口、血管、气道、输尿管、胆道等),发生率为1%-10%,应避免在切口愈合前应用此类药物。

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